一晚，在开往蒙特利尔的路上，马丁·德朗布尔（乔治·巴克 George Baker饰）邂逅了年轻美丽的女孩帕特里夏·斯坦利（卡罗尔·格雷 Carole Gray饰），两人迅速坠入爱河。初见帕特里夏时，她身上只穿着内衣，面露惊色的一路狂奔。她没有告诉马丁自己刚从精神病院逃跑的秘密，而马丁同样隐藏了一个惊天秘密：他和他的父亲亨利·德朗布尔（布莱恩·唐莱维 Brian Donlevy饰）正在进行一项疯狂而激进的实验。他们正在研制一台能够将物体传输到另一个地方的机器。与此同时，马丁身体里隐性的苍蝇基因正在苦苦折磨着他。
《变蝇人的诅咒》是1958年的《变蝇人》和1959年的《变蝇人回归》的终结篇。区别于之前两部系列影片，本部电影在英国摄制完成。然而，这部多年罕见的电影，是“变蝇人”系列电影中唯一一部没有录像带或光盘发布的版本，甚至没有在国内首映。直到2007年，它终于首映并与其他原系列电影一起发行出售。